Preispitane kontroverze antidepresiva

Prof. Elias Eriksson sa Sveučilišta u Göteborgu, Švedska, otvorio je sastanak raspravljajući o spornom pitanju placebo efekta u ispitivanjima antidepresiva. Pregledao je neka od objašnjenja koja su dana za ovaj problem i ustvrdio da neki od ključnih prijedloga nisu u skladu s trenutnim dokazima.

Zloglasni placebo efekt

Placebo kontrolirana, dvostruko slijepa, randomizirana klinička ispitivanja još su uvijek važna za registraciju novih antidepresiva. Međutim, odavno je utvrđeno da neke karakteristične nuspojave ovih lijekova mogu dovesti do situacije u kojoj neki pacijenti prepoznaju ispitivani lijek. Poznato je i kako se ova pojava interpretira na način da sugerira superiornost SSRI-a nad placebom isključivo zbog opisane situacije.¹ Stoga je lako shvatiti kako je ova pojava dovela i do promjene smjernica liječenja blage i umjerene depresije u Ujedinjenom Kraljevstvu. Zamjena terapije antidepresivima kognitivno bihevioralnom terapijom (KBT) preporučena je pacijentima u Velikoj Britaniji, unatoč činjenici da, kao što je istaknuo prof. Eriksson, dokazi koji podržavaju učinkovitost KBT-a ne dosežu standarde koji se očekuju od ispitivanih lijekova u ovom području.

Pitanje jesu li SSRI učinkoviti kod blage do umjerene depresije također je komentirao dr. Fredrik Hieronymus sa Sveučilišta u Göteborgu, Švedska. Koristeći veliku bazu podataka, tvrdio je, a pritom primjenjujući rezultate Hamiltonove ocjenske ljestvice za depresiju (HDRS) za određivanje težine bolesti umjesto kategoričke analize temeljene na simptomatologiji, da početna težina bolesti nema učinak na efekt liječenja. To se posebno primjećuje kada se gledaju stavke na HDRS ljestvici koje dobro opisuju osnovne simptome depresije, a ne one stavke koje se odnose na čimbenike kao što su moguće nuspojave SSRI-a.²

Blagotvorni učinci antidepresiva ne mogu se objasniti prisutnošću nuspojava koje dovode do svjesnosti pacijenata o kojem se lijeku radi u placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju

Prof. Eriksson također je postavio pitanje: Zahtijevaju li SSRI ispoljavanje nuspojava kako bi ostvarili antidepresivni učinak? ³ Meta-analize placebo kontroliranih studija koje su uključivale dva SSRI-a pokazale su kako se ne razlikuje antidepresivni učinak između pacijenata koji su imali i onih koji nisu imali nuspojave, ali obje skupine su pokazale veću učinkovitost u usporedbi s onima liječenima placebom.⁴ Ti podaci, zaključio je, nisu kompatibilni s hipotezom da su korisni učinci antidepresiva posljedica prisutnosti nuspojava koje razbijaju „sljepilo“ u placebo kontroliranim ispitivanjima.

Meta-analiza terapija antidepresivima

Prof. Andreas Cipriani sa Sveučilišta u Oxfordu, Velika Britanija, raspravljao je o nedavnoj mrežnoj meta-analizi antidepresiva.⁵ Ovo je bila najveća meta-analiza u medicini koja je uključivala oko 120 000 pacijenata i 522 ispitivanja lijekova. Rezultati su pokazali veću djelotvornost svih terapija antidepresivima u odnosu na placebo, iako nisu svi lijekovi bili jednako učinkoviti. Ovi rezultati također su otkrili i razlike u djelotvornosti lijekova između placebo kontroliranih studija, te direktnih usporednih („head-to-head“) studija lijekova. Stopa odgovora na terapiju bila je niža (RR 0,87; 95% CI 0,83, 0,92), a ukupna stopa napuštanja ispitivanja veća (RR 1,19; 95% CI 1,08, 1,31) kada se radilo o placebo kontroliranim ispitivanjima u usporedbi s direktnim usporednim ispitivanjima antidepresiva. Njegove analize pokazale su da pacijentovo očekivanje primanja placeba rezultira različitim razinama odgovora u terapijskim skupinama. Uz to, podaci koji nedostaju uslijed odustajanja pacijenata iz placebo skupine na početku ispitivanja, mogu proizvesti statističke anomalije ako se posljednje zabilježeno stanje prenosi dalje kroz ispitivanje. Stoga, upozorio je, ta dva čimbenika potrebno je uzeti u obzir prilikom dizajniranja budućih placebo kontroliranih studija liječenja antidepresivima, uključujući takve podatke u meta-analize.

Jasni prikaz učinka liječenja antidepresivima u odnosu na placebo

Heterogenost pacijenta kao prilika

Prof. John Krystal s medicinskog fakulteta iz Yalea, SAD, raspravljao je o činjenici da heterogenost predstavlja određene probleme trenutnim paradigmama liječenja antidepresivima, jer neki pacijenti uključeni u ispitivanja neće prikladno odgovoriti na liječenje zbog svoje osnovne bolesti. Ova je heterogenost, ako je to moguće razumjeti, ujedno i prilika da se personalizira medicina kako bi se uskladilo liječenje pacijenta s odgovarajućim lijekom.

Pacijente koji su pokazali mali ili nikakav odgovor na liječenje ne treba zanemariti, ali kliničari bi na neki način mogli postići i bolje rezultate liječenja.

Prof. Krystal predložio je jedan način razumijevanja ove heterogenosti kroz analizu putanja. Cilj je identificirati različite putanje bolesnika koje najbolje odgovaraju podacima dobivenima u određenoj populaciji. Dakle, u velikoj analizi nekoliko ispitivanja antidepresiva identificirane su dvije putanje unutar liječenih skupina; jedna skupina (76% bolesnika) koja je imala bolje ishode liječenja od placebo skupine i jedna skupina (24%) koja je pokazala lošije ishode od pacijenata koji su primali placebo. Implikacija toga su, sugerirao je, da pacijente koji su pokazali mali ili nikakav odgovor na liječenje ne treba zanemariti, ali kliničari bi na neki način mogli postići i bolje rezultate liječenja.

Također, prof. Krystal se dotaknuo i teme o putanji recidiva bolesti. Zaključio je da kontinuirano liječenje pruža određenu zaštitu od recidiva, ali ona je mnogo veća kada je pacijent postigao stabilnu remisiju bolesti, a ne samo odgovor na liječenje. Stoga je važno, naglasio je, da kliničari pronađu načine kako poboljšati stabilnost odgovora na liječenje, a time i remisiju bolesti kao važan ishod liječenja.

Izgleda kako je stabilan odgovor na liječenje važna zaštita od budućih relapsa

Pokazuju li SSRI odnos između doze i odgovora?

Konačno, dr. Fredrik Hieronymus pozabavio se pitanjem pokazuju li SSRI odnos između doze i odgovora. Njegov pregled dokaza podupire činjenicu da je to slučaj, iako odnos doze i odgovora doseže plato razinu u dozama gornje razine normalnog raspona doza ovih lijekova.